如上一篇内容介绍的，面部注射填充材料分类属于13-09-02，分类属于无源植入器械-整形及普通外科植入物-整形用注射填充。

　　这类产品通常由注射器以及预装在注射器中的填充材料组成，用于注射到真皮层和/或皮下组织，以填充增加组织容积。产品如注射用交联透明质酸钠凝胶、注射用透明质酸钠凝胶、胶原蛋白植入剂和注射用聚左旋乳酸填充剂等。

　　截止2021年9月，整形用注射填充物，目前已有25个国产产品和28个进口

　　产品获得批准上市。截止2023年12月11日，检索到注射用交联透明质酸钠凝胶国内获批15个（其中华熙4个），进口注册22个。胶原蛋白植入剂进口注册3个（均为双美生物）。

　　用于纠正鼻唇沟皱纹、改善外鼻体积和形态、矫正中面部容量缺失和轮廓缺陷、矫正唇部不对称或容积缺损以及改善轻度至中度下颌后缩患者的下颌轮廓。

　　用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮组织）、纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的动物源胶原蛋白产品、用于纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白产品；用于改善外鼻体积及形态（骨膜上层）的整形用胶原。

　　适用范围：该产品适用于面部真皮组织中层至深层注射以纠正中重度鼻唇沟皱褶。

　　适用范围：用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性纹（包括眉间纹 额头纹和鱼尾纹）。

　　适用范围：该产品用于注射到真皮深层以糾正鼻唇沟纹，或填充到骨膜外层以进行(鼻骨段)隆鼻。

　　适用范范围：该产品适用于18岁以上手背部需要增加组织容量的人群，用于手背部真皮层，最佳为真皮深层的注射，以改善手部皮肤外观。

　　适用范围：该产品通过注射至唇红体和唇紅缘的唇粘膜、真皮浅层或中层，以矫正唇部不对称，轮廊畸形和容积缺陷等结构缺陷。

　　根据《医疗器械注册单元划分指导原则》第（三）条，“产品结构组成或加工处理方式不同而导致产品性能指标不同时，原则上划分为不同注册单元”，对于面部注射填充材料，当化学成分、配比（浓度）、交联方式、交联程度、凝胶颗粒尺寸分布、设计平均分子量及其分布不同时，原则上均应划分为不同的注册单元。

　　对于同一申报产品，用于面部不同部位的，如用于改变面中部轮廓的、用于隆鼻的，可划分为同一注册单元。

　　临床试验必须具有前瞻性，且为随机对照试验，以确保结果的有效性和可靠性。临床试验的设计应根据产品的预期临床意义和性能预期来选择，包括优效、等效或非劣效设计。

　　当产品具有多个适应证时，建议对每个适应证分别设计临床试验，以确保每个适应证的有效性和安全性都得到验证。

　　建议使用已上市且具有相同适用范围的同类产品作为对照，优先选择成分和性能相似的产品。

　　如果使用空白对照，必须充分考虑伦理问题，并确保试验设计为优效，证明产品的效果和安全性与对照产品相当。

　　建议对受试者、第三方评价者以及注射操作者进行盲法设置（单盲或双盲），以增加试验结果的客观性。

　　临床试验的设计需符合伦理标准，保证受试者的权益和安全。临床试验应提供足够的证据来证明申报产品的绝对效应和安全性，这些证据应与已上市同类产品相比较。

　　由于该类产品更多的评价有一定的主观性，因此有效性评价应由独立于注射操作者的专业人员来进行，以确保评价的客观性和准确性。

　　主要有效性评价指标的选择：如果采用除皱纹严重程度以外的其他指标作为主要有效性评价依据，必须提供充分的科学依据。总体而言，本次发布的《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》主要采用对效果量表的方式进行评价，指导原则中分别列举了皱纹严重程度参考量表、Medicis面中部容量量表（MMVS）、面中部容积缺陷量评分量表（MFVDS）、唇部丰满度参考量表（LFS2）、Galderma下颌后缩评估量表（GCRS）等5个量表。

　　如主要评价指标采用其他评价皱纹严重程度参考量表，量表应经过验证并建议向临床机构提供各分级相对应的皱纹图片以方便研究者进行参考判断分级。

　　极其深而长的皱褶，严重损害面容；伸展时有24mm的清晰可见的V形折纹。

　　面中部扁平；面颊隆起与眶下缘平齐或眶下缘后方。可能有轻微的泪沟，但没有超过眼中部。可见面颊前部轻微的容量缺失。

　　备注；与基线相比，GCRS评分显示改善1级的受试者被视为治疗有效。

　　试验方案中应明确主要评价指标的数据采集方法，是现场评判还是根据照片评判。

　　采取措施减小其他因素，如环境光线、观察或拍照角度等，对评判结果的影响，以确保数据的准确性。

　　如果采集数据采用临床公认的设备测量，应明确设备的基本信息，包括名称、型号、生产厂家等，并提供设备测量结果准确性的研究验证资料。使用的设备必须符合医疗器械的管理要求，并已取得相应的医疗器械注册证。

　　次要有效性评价指标建议包括研究者对全局美容效果的评价、受试者对全局美容效果的评价、除主要有效性评价观察时间点外其他时间点的主要指标的评价等。《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》介绍到次要有效性评价指标建议包括研究者的整体美观改善效果评价（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受试者的整体美观改善效果评价（GAIS）。表6提供了全局美容效果评价分级的一个示例。

　　安全性评价应包括受试者的基本生命体征，以及在注射前后的实验室检查结果，如血常规、尿常规、肝功能和肾功能等。

　　需要评估注射对中远期注射部位周围组织的影响，以及填充材料的移位和堆积情况。

　　对于降解时间长或不可降解的材料，要特别关注填充材料的游离风险，包括位移和栓塞风险。

　　尽管非主观性注射到血管内的风险较低，但一旦发生，可能造成严重且永久性的不良事件，特别是视觉异常和失明。应主动监测受试者是否出现视觉障碍，并对视觉障碍的受试者进行进一步神经系统影响的观察。

　　包括注射反应、过敏反应、感染、丁达尔现象、结节和条索状隆起、肉芽肿反应、血管栓塞等。

　　安全性评价的时间点应根据产品特性和预期降解时间来设定，包括短期（注射后1周或2周）、治疗过程中及中远期（如1年）的时间点。

　　对于降解时间长或不降解的产品，安全性评价应延续至产品达到降解稳态后，并进行远期临床使用过程中的系统观察。

　　样本量的确定需按照试验目的、试验类型（优效、非劣效、等效）、主要有效性评价指标、对照组的情况确定并符合统计学要求。此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。建议试验组和对照组样本量按1：1设计，如选择其他比例，需提供试验设计依据，并保证样本量具有统计学意义。

　　在计算样本量时，建议参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》给出了三个具体的设计案例，具体如下：

　　例如，对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）。临床试验设计为随机对照的非劣效设计，如对照组为注射用胶原蛋白溶液。主要评价指标为注射后第三次植入后90天受试者皱纹纠正的有效率。根据以往的研究报道对照组三次注射完成后第90天的有效率可以达到95%，预计试验组有效率也可以达到相同的水平，非劣效界值为10%，单侧检验水准取0.025，把握度（1-）取80%，试验组与对照组样本量之比为1：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组与对照组各94例，并确保每种皱纹的样本量均具有统计学意义。

　　对于聚乳酸面部填充剂产品，若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。临床试验设计为随机、平行对照的优效性设计，对照产品如为注射用交联透明质酸钠凝胶。主要评价指标为注射后48周时的鼻唇沟皱纹纠正的有效率。根据以往的研究报道对照组注射后48周时的鼻唇沟皱纹纠正的有效率预计为40%，预计试验组有效率为62%，优效性界值为0，双侧检验水准取0.05，把握度（1-）取80%，试验组与对照组样本量之比为1：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组与对照组各98例。

　　对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上层（硬骨膜上和/或软骨膜上）注射，以改善外鼻体积及形态。临床试验设计为随机、平行对照的优效性设计，若对照组为无治疗对照，主要评价指标为受试者第24周的3D图像分析计算的外鼻区域体积相对于基线的平均变化值。根据以往的研究假设，若效应量（d= (1 -2) /）为0.5，双侧检验水准取0.05，把握度（1-）取80%，试验组与对照组样本量之比为3：1，预期脱落率为20%，推算所需样本量为试验组162例，对照组54例。

　　缺陷严重程度：明确要评估的缺陷（如皱纹、容积缺失）相比于基线的严重程度。

　　特定产品的入选标准示例：对于特定产品（如注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白），纳入标准应明确受试者应尽可能同时包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹。

　　在研究阶段内接受过任何其他面部手术、药物治疗或激光治疗等治疗的患者；患有某些潜在疾病（如过敏史、出血性疾病、传染性疾病、皮肤恶性疾病史、免疫功能障碍、急性炎症或感染、未控制的糖尿病、恶性肿瘤等严重系统性疾病、心理障碍及精神疾病、视力障碍等）的患者；孕妇、备孕期及哺乳期妇女。

　　关于注册资料输出，前期撰写过浅谈无源植介入类医疗器械技术审评关注点、浅谈医疗器械设计开发与注册申报关系及其要求，感兴趣的可点击查看，在此就不详细介绍了。以透明质酸钠类为例，简单介绍下与其他植介入器械不同的地方。

　　（2）提供材料相关的研究如：分子量和分子量分布、粘弹性能（及与推注力的关系）、交联相关研究（残留交联剂的人体代谢途径）、凝胶粒径分布、产品使用剂量/频率的研究资料（从安全性和有效性两方面考虑），包括单次单处最大用量、单次个体最大用量和两次注射的最短间隔时间的确定依据及相关的研究资料。

　　若申报产品中含有全新植入人体的材料成分，需提供该材料适合用于人体使用的相关支持性资料，包括对长期的生物相容性进行评价，如长期植入后反应、慢性毒性、致癌性等。 若涉及生物相容性试验，各项生物相容性试验宜采用样品原液进行。若采用原液进行试验不可操作，则进行适当稀释/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀释/浸提比例的依据。

　　对于微生物发酵法制备的HA，需明确所用菌株的类型、来源和其他相关信息（包括发酵过程是否使用了动物源性材料）, 提供菌株相关的安全性资料，提供涉及产品免疫原性/免疫反应的风险分析及控制工艺的描述和验证性资料。对于发酵过程中使用动物源性材料或由动物组织提取的HA，需按照《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》提交相关资料。 对于含有其他同种异体材料、动物源性材料或生物活性物质的产品，生物安全性研究资料还包括以下内容：说明组织、细胞和材料的获取、加工、保存、测试和处理过程；阐述来源（包括捐献者筛选细节），并描述生产过程中对病毒、其他病原体及免疫原性物质去除或灭活方法的验证试验；工艺验证的简要总结。

　　结束语：综上本篇学习总结，对面部注射填充材料类产品进行了概述，并详细介绍了其临床试验设计以及注册中的不同点。